Einfluss der Auswahlkriterien auf die Lungenkrebs-Detektionsrate in differenzierten Vorsorgeprogrammen nach Asbestexposition

ASU Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2019; 54: 174–178

Einleitung

Ein wichtiger Aspekt in der arbeitsmedizinischen Vorsorge allgemein ist die möglichst gute Auswahl einer zu untersuchenden Personengruppe, die von der Maßnahme profitiert. Unnötige Untersuchungen sollen möglichst vermieden werden.

Insbesondere beim Einsatz bildgebender Verfahren mit der Anwendung ionisierender Strahlung gilt es, die Belastung nach dem ALARA-Prinzip so gering wie möglich zu halten, so dass die Auswahlkriterien und die Untersuchungsalgorithmen im Hinblick auf eine Nutzen-Risiko-Abwägung von besonderer Bedeutung sind.

In der Diagnostik staubbedingter Atemwegserkrankungen wird mittlerweile die Niedrig-Dosis-Spiralcomputertomographie (LDSCT) zumindest bei der ersten gutachterlichen Untersuchung als Standard empfohlen (siehe AWMF-Leitlinien Silikose und Asbest). In der Lungenkrebsfrüherkennung konnte in einer amerikanischen randomisierten Studie bei Rauchern durch den Einsatz einer Computertomographie des Thorax eine Mortalitätsreduktion nachgewiesen werden (Aberle et al. 2011). Es ist naheliegend, dass bei bekanntem überadditiven Effekt der Asbestexposition und des Tabakrauchkonsums (Markowitz et. al. 2013), die Lungenkrebsfrüherkennung auch bei ehemals asbestexponierten Rauchern mindestens zu ähnlichen positiven Effekten führen sollte.

In der vorliegenden Arbeit sollen unter Verwendung verschiedener Kriterien zur Risikostratifizierung die Detektionsraten von asbestbedingtem Lungenkrebs in einer Kohorte ehemals Asbestexponierter verglichen werden, die im Rahmen einer Studie seit mehreren Jahren bereits beobachtet wird. Ein Augenmerk wird dabei auf den Vergleich der gewählten Risikomodelle gelegt, um eine Aussage über die Qualität derselben machen zu können. Dazu gehört die Frage nach einer Dosis-Effekt-Beziehung ebenso wie der Vergleich der Detektionsraten.

Methoden

Probanden

Routinemäßig erhobene Daten bei gutachterlichen Untersuchungen einer Kohorte ehemals asbestexponierter Versicherter (n=1371 zum ersten Untersuchungszeitpunkt U1) der Berufsgenossenschaft Holz und Metall (BGHM) mit anerkannter Berufskrankheit nach Ziffer 4103 der BKV (nichtmaligne asbestbedingte Lungen- und/oder Pleuraveränderungen) wurden ausgewertet. Bei allen Probanden war vor der ersten Untersuchung keine bekannte Lungenkrebserkrankung dokumentiert. Das durchschnittliche Alter bei erster Untersuchung betrug 71,6 Jahre (Range 38–39). 23,6 % waren Nieraucher, 57,6 % Exraucher, 18,8 % aktive Raucher. Die durchschnittliche kumulative Faserdosis betrug 38,8 Faserjahre. Alle Probanden gaben ihr Einverständnis, dass eine Kopie der gutachterlichen Stellungnahme für eine weiterführende Auswertung an das Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin der RWTH Aachen gesendet werden konnte. Es erfolgten u. a. leitliniengerechte Untersuchungen in 1-jährigem bzw. 2-jährigem Abstand mit Hilfe einer Niedrigdosis-Computertomographie in vier Untersuchungszentren.

Risikomodelle

Das Untersuchungsintervall hing in der Kohorte von der Eingruppierung in eine Risikogruppe ab (sog. Technischer Faktor (TF) mit den Gruppen 0–3).

Der technische Faktor wurde vom UV-Träger nach folgendem Prinzip für jeden Versicherten der betrachteten Gruppe ermittelt:

Einzelfaktoren:

1. Risikofaktor (> 300)
2. ZAs-Faktor (>30)
3. Faserdosis (FD) = Asbestfaserjahre (AFJ) (>25)

Ad 1. Risikofaktor: Berechnung nach der Formel:

ED (Expositionsdauer in Jahren) × FD (Faserdosis in Faserjahren) × (Alter/50)³ × Rauchgewohnheiten

(Nie-Raucher = 0,1 ; Ex-Raucher = 0,3 ; Raucher = 1)

Ad 2. ZAs-Faktor (ZAsF) (= Risikozahl): Berechnung nach der Formel:

ED × (Alter/50)³ × Rauchgewohnheiten

Ad 3. Faserdosis (FD) = Asbestfaserjahre (AFJ)

Ein sehr hohes bzw. hohes Risiko für eine asbestbedingte maligne Erkrankung wurde angenommen, wenn alle 3 Faktoren über den genannten Grenzen lagen (n=171 bei U1) oder 2 der drei Faktoren über den genannten Grenzen lagen (n=452 bei U1). In diesem Fall erfolgte eine jährliche Untersuchung.

Ein mittleres oder geringes Risiko für eine asbestbedingte maligne Erkrankung wurde angenommen, wenn einer (n= 235 bei U1) oder keiner der drei Faktoren (n=486 bei U1) über den genannten Grenzen lagen. In diesen Fällen erfolgten Untersuchungen in 2-jährigen Abständen.

Zum gewählten Stichtag 31.01.2016 wurden die Detektionsraten asbestbedingter maligner Erkrankungen (BK 4104 Lungenkrebs) in den einzelnen Risikogruppen ermittelt.

Anschließend erfolgte ein Vergleich mit den Detektionsraten der U1 in der so genannten DIVA-Kohorte, einer Gruppe ehemals asbestexponierter Kraftwerksarbeiter der BGETEM, die seit dem Jahr 2001 im Rahmen einer Studie nachuntersucht wird. Detaillierte Informationen zu den untersuchten Probanden finden sich bei Das et al. (2007). In dieser Kohorte wurde das Risiko nur nach dem sog. ZAs-Faktor berechnet (Gruppe A mit Low-dose-Computertomogramm = Risikozahl >35), vgl. oben). Zum direkten Vergleich wurden außerdem die Fälle von Personen mit anerkannter BK 4103 in dieser Kohorte nochmals getrennt betrachtet (n gesamt = 188 bei U1; davon mit BK 4103 = 93).

Im nächsten Schritt wurden die fakultativen Detektionsraten für Lungenkrebs im Low-Dose-Projekt der BGHM ermittelt, wenn man das Risikomodell der DIVA-Studie angewandt hätte (ZAs-Faktor).

Weiterhin wurde die Kohorte des Low-Dose-Projekts unter fiktiver Anwendung der NLST-Kriterien betrachtet (Zugangsvoraussetzung zur Untersuchung: Mindestalter 55 Jahre, ein Nikotinkonsum von 30 pack years, Expositionsdauer mindestens 10 Jahre, Expositionsbeginn vor 1985), wie sie für die GVS-(Gesundheitsvorsorge-)Kohorte ehemals Asbestexponierter als Kriterien definiert wurde. Die Detektionsraten wurden anschließend miteinander verglichen.

Ergebnisse

Die Detektionsrate für Lungenkrebs lag in der Hochrisikogruppe (TF=3) in der BGHM-Kohorte zum Untersuchungszeitpunkt U1 bei 2,34 % und zum Zeitpunkt der U2 bei 4,03 %. Es zeigten sich ansteigende Detektionsraten von der Gruppe mit mutmaßlich niedrigem Risiko (TF=0) hin zu den Gruppen mit mutmaßlich hohem Risiko ( Tabelle 1). Einzelne Fälle wurden in den Intervallen zwischen zwei Untersuchungen entdeckt (Fälle im Intervall U1–U2, U4–U5 s. Tabelle 1).

In der Hochrisikogruppe der DIVA-Kohorte mit anerkannter Berufskrankheit nach Ziffer 4103 (n=93 bei U1) wurden 6 Malignomfälle detektiert; dies entspricht einer Detektionsrate von 6,41 %. Die Detektionsraten lagen – bei allerdings geringer Fallzahl - bei etwa gleicher Anzahl an Untersuchten in der Gruppe der Personen mit bereits anerkannter BK 4103 doppelt so hoch wie in der Gruppe der Hochrisiko-Personen, bei denen noch kein Versicherungsfall einer BK 4103 vorlag ( Tabelle 2).

Bei fiktiver Anwendung des Risikomodells aus der DIVA-Kohorte (nur ZAs-Faktor) auf die BGHM-Low-dose-Kohorte liegen die Detektionsraten zum Zeitpunkt U1 für Lungenkrebs in der Hochrisikogruppe (TF=3 bzw RG=A) höher als bei Anwendung des Risikomodells mit dem Technischen Faktor (s. Tabelle 1 und  Tabelle 3).

Für die Anwendung der NLST-Kriterien (Mindestalter von 55 Jahren und eine Rauchanamnese von wenigstens 30 pack years) wurde nur die in Aachen untersuchte Teilkohorte betrachtet (n=687), da nur für diese Subgruppe die ausführlichen Daten zur Raucheranamnese vorlagen.

Bei Anwendung der NLST-Kriterien auf die BGHM-Kohorte mit anerkannter BK 4103 wären insgesamt nahezu 50 % der bisher detektierten Malignome nicht im Rahmen der Untersuchungen festgestellt worden. Aufgrund nicht erfüllter Einschlusskriterien (zumeist via

Ebenso wären bei Anwendung der NLST-Kriterien im DIVA-Projekt 40–50 % der Malignome nicht detektiert worden, weil aufgrund nicht erfüllter Einschlusskriterien keine Untersuchung der Betroffenen stattgefunden hätte (ohne Abbildung).

Diskussion

Ein wichtiger Aspekt bei der Etablierung einer differenzierten Vorsorge nach beruflicher Asbestexposition ist die Auswahl einer geeigneten Risikogruppe (Kraus u. Raithel 1998). Dabei sollte sowohl die Expositionsdauer und -intensität gegenüber Asbestfeinstaub als auch die bekannte synkanzerogene Wirkung mit Tabakrauch Berücksichtigung finden (Markowitz et al. 2013).

In dieser Studie haben wir drei Modelle zur Eingrenzung von Risikogruppen an vorhandenen Datensätzen miteinander verglichen. Das erste Modell, das seit vielen Jahren erfolgreich in der sog. DIVA-Kohrte angewendet wird, berücksichtigt die Tatsache, dass Alter eine große Rolle für das Lungenkrebsrisiko spielt und dass zwischen einer Asbestexposition und dem Tabakrauchkonsum ein überadditives bis multiplikatives Risiko besteht (Das et al. 2007; Markowitz et al. 2013).

Das zweite Modell (BGHM-Modell) berücksichtigt stärker die Expositionsintensität gegenüber Asbest.

Das dritte Modell betont dagegen die inhalativen Rauchgewohnheiten und setzt eine Schwelle des Rauchkonsums von mindestens 30 pack years (modifiziertes NLST-Modell).

In der BGHM-Kohorte wurde ein komplexes Modell mit „technischen Faktoren“ mit stärkerer Betonung der Asbestexposition angewandt (s. oben). Die Detektionsraten für Lungenkrebs in der Hochrisikogruppe (TF=3) mittels Low-dose-Computertomographie entsprechen den Angaben in der Literatur zu den Detektionsraten von Lungenkrebs bei Personen mit erhöhtem Risiko durch Rauchen (Henschke et al. 2001; Diederich et al. 2002; Swensen et al. 2003), liegen jedoch deutlich über der Detektionsrate asbestbedingter Malignome in der Studie von Tiitola et al. (2002). Dabei ist aber zu berücksichtigen, dass in der zitierten Studie Computertomographien mit dickerer Schnittführung von 10 mm durchgeführt wurden, während in unserer Studie Untersuchungen mit 1-mm-Schichten erfolgten. Dabei fand sich im Low-dose-Projekt im internen Vergleich mit den Gruppen mit niedrigerem Risiko (TF=0-2) eine höhere Detektionsrate, die eine mögliche Dosis-Effekt-Beziehung ableiten lässt. Somit bildet das relativ komplizierte Risikomodell mit „technischen Faktoren“ das Lungenkrebsrisiko relativ gut ab. Die Detektionsrate von Mesotheliomen lag erwartungsgemäß deutlich niedriger und es konnte aufgrund der niedrigen Gesamtzahl von 5 Mesotheliomen während des Beobachtungszeitraumes erwartungsgemäß keine Abhängigkeit vom technischen Faktor gezeigt werden.

Im Vergleich mit der Hochrisikogruppe der DIVA-Kohorte (Das et al. 2007) wurden insgesamt bei der U1 im BGHM Projekt vergleichbare Detektionsraten erreicht. Trennt man nach Personen, bei denen bereits eine Berufskrankheit nach Ziffer 4103 (BKV) anerkannt bzw. bisher nicht anerkannt wurde, so fällt in der Gruppe mit anerkannter BK 4103 auf, dass die Detektionsrate in der DIVA Kohorte deutlich über der Detektionsrate in der BGHM-Kohorte liegt. Dies deutet darauf hin, dass durch das gewählte Risikomodell in der DIVA-Kohorte das Risiko an einem asbestbedingtem Lungenkrebs zu erkranken, besser abgebildet wird im Vergleich zum Modell mit „technischem Faktor“.

Schlussfolgerungen

Mit dem Wissen aus früheren Studien und den oben genannten Ergebnissen können derzeit folgende Empfehlungen abgeleitet werden:

1. Die Untersuchung ehemals Asbestexponierter mit Bildgebung in Form einer Low-Dose-Computertomographie ist in geeigneten Risikogruppen machbar und zu empfehlen.
2. In Anbetracht der Detektionsraten sollte in Hochrisikogruppen (TF=3 bzw. DIVA RG=A etc.) ein Untersuchungsintervall von 1 Jahr zum Lungenkrebs-Screening gewählt werden.
3. Die Detektionsrate in der Hochrisikogruppe im DIVA-Projekt mit anerkannter BK 4103 vs. Detektionsrate in der Hochrisikogruppe ohne BK unterstützt zum einen die Annahme, dass eine anerkannte BK 4103 ein zusätzliches Kriterium zur Risikoeinteilung darstellt. Zum anderen könnte man daraus ableiten, dass bei nochmals höheren Detektionsraten im Vergleich zur Low-Dose-Kohorte der BGHM als weiteres Kriterium das Vorhandensein einer erhöhten Risikozahl (35) ausreichend bzw. wenigstens aber ausschlaggebendes Kriterium der Risikoeinteilung ist.
4. Betrachtet man die Gruppe mit dem Technischen Faktor 2 genauer, so ist zu erkennen, dass von 452 Personen 406 eine Risikozahl
5. Aus den vorgenannten Gründen ist zu überlegen, ob zur Risikoeinteilung zwecks Lungenkrebs-Screening ehemals Asbestexponierter das einfacher zu ermittelnde Kriterium der Risikozahl aus dem DIVA-Projekt für alle in Frage kommende Personen zur Anwendung kommen sollte. Demnach wäre eine Hochrisikogruppe (Risikozahl 35; dann als alleiniges Kriterium) zu definieren, die weiterhin jährlich untersucht werden sollte (entsprechend alle Teilnehmer der Gruppe TF=3 und ein Teil der Gruppe TF=2 der Low-dose-Kohorte der BGHM). Im Umkehrschluss sollte diskutiert werden, in anderen Projekten das Vorhandensein einer BK 4103 als weiteren Risikofaktor zu werten, der eine Höherstufung im Risikomodell und im Kontext der anderen Risikofaktoren somit eine Untersuchung in einjährigen Intervallen und mit LDSCT auslösen kann.
6. Die Anwendung der NLST-Kriterien zur Risikostratifizierung würde zwar prozentual zu deutlich höheren Detektionsraten in der betrachteten Gruppe führen. Dies jedoch zum Preis von bis zu 50 % nicht detektierten Lungenkrebsfällen, weil die Gruppe der untersuchten Personen deutlich kleiner wäre im Vergleich mit der Gruppe der Personen mit hohem Risiko nach den Kriterien der DIVA- und/oder Low-dose-Kohorte.

Danksagung: Wir bedanken uns bei den Probanden in den vier Untersuchungszentren und bei den Ärztinnen und Ärzten, die die gutachterlichen Untersuchungen in den vier Untersuchungszentren durchgeführt haben.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Es bestand keine Drittmittelförderung.

Literatur

Aberle DR, Adams AM, Berg CD et al.: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365: 395–409. 

Das M, Mühlenbruch G, Mahnken AH et al.: Asbestos Surveillance Program Aachen (ASPA): initial results from baseline screening for lung cancer in asbestos-exposed high-risk individuals using low-dose multidetector-row CT. Eur Radiol 2007; 17: 1193–1199. 

Diederich S, Wormanns D, Semik M et al.: Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: prevalence in 817 asymptomatic smokers. Radiology 2002; 222: 773–781. 

Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF et al.: Early lung cancer action project: a summary of the findings on baseline screening. Oncologist 2001; 6: 147–152. 

Kraus T, Raithel H-J: Frühdiagnostik asbeststaubverursachter Erkrankungen. In: Schriftenreihe des Hauptverbandes der gewerblichen Berufsgenossenschaften. Sankt Augustin: HVBG, 1998. 

Markowitz SB, Levin SM, Miller A, Morabia A: Asbestos, asbestosis, smoking, and lung cancer. New findings from the North American insulator cohort. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 90–96. 

Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE et al.: Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226: 756–761. 

Tiitola M, Kivisaari L, Huuskonen MS et al.: Computed tomography screening for lung cancer in asbestos-exposed workers. Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands) 2002; 35: 17–22. Für die Verfasser

Für die VerfasserUniv.-Prof. Dr. med. Thomas Kraus

Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin

Uniklinikum der RWTH Aachen

Pauwelsstraße 30

52074 Aachen

tkraus@ukaachen.de