Gefährdungsbeurteilung für Tätigkeiten mit monoklonalen Antikörpern im Gesundheitsdienst

ASU Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2018; 53: 242–247

doi: 10.17147/ASU.2018-04-05-02

Einleitung

Im Jahre 1985 wurde mit Orthoclon OTK3 der erste therapeutische monoklonale Antikörper (engl. „monoclonal antibody“, mAb) zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen von der amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Seither hat sich die weltweite Verwendung dieser Verbindungsklasse rasant entwickelt. 2014 waren in den USA und der Europäischen Union bereits 47 mAbs für verschiedenste Indikationen zugelassen. Für das Jahr 2020 wird ein globales Verkaufsvolumen von 125 Milliarden US-Dollar für therapeutische mAbs erwartet (Ecker et al. 2015).

Obwohl die mAbs auch im deutschen Gesundheitswesen verbreitet eingesetzt werden, besteht in der Praxis häufig noch Unsicherheit darüber, welche Gefahren für die Beschäftigten im Gesundheitsdienst aus dem Umgang mit mAbs hervorgehen und wie adäquate Schutzmaßnahmen abgeleitet werden können. Als Arzneimittel unterliegen die mAbs nicht den Kennzeichnungspflichten des Gefahrstoffrechts. Entsprechend schwierig gestaltet sich die Informationenbeschaffung in der betrieblichen Praxis. Oftmals stehen die gewünschten Informationen überhaupt nicht zur Verfügung, da die mAbs als Biotherapeutika proteinogenen Ursprungs im Zulassungsverfahren nicht hinsichtlich bestimmter gefährlicher Eigenschaften, etwa der Kanzerogenität und Genotoxizität untersucht werden müssen (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 2005). In anderen Fällen sind gefährliche Stoffeigenschaften, etwa bei der Verabreichung hoher Dosen im Tierversuch, dokumentiert. Die Relevanz für die Gesundheit beruflich exponierter Personen bleibt jedoch unklar (Alexander et al. 2014).

In vorliegendem Beitrag erfolgt daher zunächst eine wissenschaftliche Aufarbeitung des Kenntnisstands zu den gefährlichen Stoffeigenschaften der mAbs sowie der Exposition gegenüber mAbs bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten. Die anschließende Risikobewertung sowie die Diskussion adäquater Schutzmaßnahmen soll es dem Praktiker ermöglichen, im Rahmen der Gefährdungsbeurteilung angemessene Schutzmaßnahmen zu treffen.

Methoden

Mit einer selektiven Literaturrecherche in der bibliografische Datenbank Medline des US-amerikanischen National Center for Biotechnology Information (NCBI) wurde der Kenntnisstand bezüglich der (gefährlichen) Stoffeigenschaften der mAbs, der berufsbedingten Exposition sowie von Schutzmaßnahmen erfasst. Um eine Fokussierung auf den Arbeitsschutz zu erreichen, wurde die Suche in Übersichtsartikeln nach dem Begriff „monoclonal antibody(ies)“ um mindestens einen der folgenden Suchbegriffe ergänzt: occupational health, occupational hazard, occupational disease, occupational exposure, occupational safety, occupational risk, low dose effect, safe handling.

Ergänzend wurden für die in Deutschland zugelassenen und vertriebenen mAbs (Paul-Ehrlich-Institut (PEI) 2017) bei den Herstellern Sicherheitsdatenblätter angefordert sowie die Fachinformationen und öffentliche europäischen Beurteilungsberichte (EPAR) der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) gesichtet. Ferner wurden ausgewählte Publikationen von Expertenpanels und Arbeitsschutzorganisationen berücksichtigt. Hierzu zählen Einschätzungen des australischen Western & Central Melbourne Integrated Cancer Service (WCMICS), des National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH), der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW) und des britischen National Health Service (NHS) (Halsen et al. 2008; National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) 2016; NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee 2015).

Ergebnisse

Literaturrecherche

Die Literaturrecherche in der Medline-Datenbank lieferte 173 Treffer. Ein Großteil der Veröffentlichungen bezieht sich auf die Verwendung von mAbs zu Laborzwecken (biochemische Verfahren). Zwanzig Veröffentlichungen nahmen Bezug auf gefährliche Eigenschaften von mAbs bzw. den sicheren Umgang mit diesen Verbindungen. Die in den folgenden Abschnitten zusammengestellten Informationen sind diesen Veröffentlichungen bzw. Quellen darin sowie oben genannten Veröffentlichungen von Expertenpanels und Arbeitsschutzorganisationen entnommen.

Stoffeigenschaften

Allgemeine Stoffeigenschaften

Die therapeutischen Einsatzgebiete von mAbs und ihre pharmakologische Wirkweise sind vielfältig. Dennoch teilen die mAbs aufgrund ihres proteinogenen Ursprungs, ihrer Molekülstruktur und ihrer Molekülgröße einige allgemeine Stoffeigenschaften. Die therapeutisch eingesetzten mAbs sind immunologisch aktive Proteine mit einer Molekülgröße von ca. 150 kDa, die in ihrem molekularen Aufbau den Antikörpern entsprechen (Fab und Fc-Fragment; Alexander et al. 2014). Es ergeben sich einige gemeinsame pharmakokinetische Eigenschaften, die sich von den Eigenschaften kleinerer Moleküle unterscheiden und von Relevanz für den beruflichen Umgang mit mAbs sind:

Aufgrund ihres hohen Molekulargewichts ist es unwahrscheinlich, dass mAbs dermal resorbiert werden (Alexander et al. 2014). Als Proteine sind mAbs unter den sauren, proteolytischen Bedingungen des Magens nicht stabil, so dass allgemein nicht von einer systemischen Bioverfügbarkeit vom mAbs nach oraler Aufnahme ausgegangen wird (Alexander et al. 2014). Dennoch zeigen sowohl Tier- als auch Humanstudien, dass eine systemische Aufnahme von mAbs nach oraler Gabe prinzipiell möglich ist. In einem Versuch mit Mäusen wurde den Tieren über mehrere Tage ein CD3-spezifischer Antikörper oral und intravenös verabreicht. 30 Minuten nach der oralen Gabe wurde der CD-3-spezifische Antikörper im Darmepithel nachgewiesen und zeigte dort biologische Aktivität (Ochi et al. 2006). Ebenso haben Tierversuche gezeigt, dass mAbs nach Inhalation von Aerosol-Formulierungen lokal und systemisch absorbiert werden (Alexander et al. 2014). Die systemische Bioverfügbarkeit von mAbs mit einer Größe von mehr als 120 kDa nach inhalativer Aufnahme beträgt gemäß einer unveröffentlichten Studie, die im Rahmen der Aktualisierung der „hazardous drug list“ des NIOSH diskutiert wurde, weniger als 5 % (National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) 2007). Die Aufnahme von mAbs über die Schleimhäute von Nase und Auge wurde in Tierversuchen an Schweinen und Ratten untersucht. Bei nasaler Verabreichung von Bevacizumab bei Schweinen wurden 83 % des Wirkstoffs in der Nasenschleimhaut nachgewiesenen und aufgrund der Abwesenheit histologischer Effekte auf eine zu vernachlässigende systemische Bioverfügbarkeit geschlossen (Samson et al. 2012). In einer weiteren Studie wurde ein mAb murinen Ursprungs (IgG1 anti CD4) über mehrere Tage auf die Kornea von Ratten appliziert. Auch in diesem Fall schließen die Autoren auf eine zu vernachlässigende systemische Bioverfügbarkeit des mAb, da keine systemische Wirkung (Depletion der Target-Lymphozyten) vorlag (Pleyer et al. 1995). Aufgrund des schlechten dermalen, oralen oder inhalativen Aufnahmeverhaltens werden mAbs daher parenteral verabreicht.

Subkutan oder intramuskulär verabreichte mAbs werden aufgrund ihrer Molekülgröße langsam absorbiert und erreichen den Spitzenplasmaspiegel häufig erst nach einigen Tagen, während dieser bei oraler Gabe von kleinen Molekülen bereits nach Stunden erreicht wird (Zhao et al. 2012). Die Eliminationshalbwertszeit von mAbs bewegt sich ebenfalls im Bereich mehrerer Tage (Panitumumab: 7,5 Tage; Rituximab: 22 Tage) (Amgen Inc. 2009; Genetech Inc. 2010).

Während kleine Arzneimittelmoleküle vorwiegend dem hepatischen Metabolismus unterliegen und über den Urin bzw. die Galle ausgeschieden werden, werden mAbs primär im Rahmen der lysosomalen Proteolyse verdaut. Die Biokonversion von mAbs in toxische Metaboliten ist daher ebensowenig zu erwarten, wie eine Ausscheidung aktiver mAbs über Kot oder Urin (Alexander et al. 2014; Wang et al. 2008; Zhao et al. 2012).

Toxikologische Eigenschaften

Die toxikologischen Eigenschaften monoklonaler Antikörper wurden bisher vorwiegend in Bezug auf die Patientensicherheit untersucht. Sowohl in Tier- als auch in Humanstudien wurde der Wirkstoff in der therapeutisch beabsichtigten Form (meist intravenös) verabreicht (Halsen et al. 2011). Belastbare Daten bezüglich der toxikologischen Eigenschaften im subtherapeutischen Bereich oder adverser Gesundheitseffekte in Folge einer berufsbedingten Exposition liegen nicht vor (Alexander et al. 2014). Bei Beurteilung der gefährlichen Eigenschaften der mAbs ist daher zu beachten, dass es sich um eine Extrapolation der Wirkung von hohen Dosen auf dem vorgesehenen Verabreichungsweg auf eine mögliche Wirkung im Niedrigdosisbereich handelt (King et al. 2016).

Es liegen keine Hinweise auf eine direkte zytotoxische Wirkung der mAbs, vergleichbar mit der Wirkung klassischer Zytostatika vor. Ein biologischer Mechanismus für eine direkte zytotoxische Wirkung von mAbs ist nicht bekannt (Alexander et al. 2014). Die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) ist jedoch beschrieben und essentiell für die therapeutische Wirkung der mAbs (Mellor et al. 2013).

Die klassischerweise in der Tumortherapie eingesetzten mAbs (Trastuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Alemtuzumab, Gemtuzumab und Rituximab) sind gemäß Einschätzung der Arbeitsgruppe des australischen WCMICS nicht kanzerogen (Alexander et al. 2014). Es gibt Hinweise darauf, dass einige TNF-alpha-Blocker in therapeutischen Dosen zu vermehrter Lymphombildung und Bildung maligner Neoplasien führen (Alexander et al. 2014). Eine Studie von Nyboe Andersen et. al (2014) konnte diese Hinweise jedoch nicht bestätigen. Dennoch sind einige TNF-alpha-Blocker (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab) mit einem „black box warning“ der amerikanischen FDA für „Lymphome und andere Malignitäten“ versehen (Alexander et al. 2014).

Monoklonale Antikörper interagieren nicht direkt mit der DNA, eine genotoxischer Wirkmechanismus ist laut deutscher und amerikanischer Gesellschaft für Toxikologie unwahrscheinlich (American College of Toxicology (ACT) und Deutsche Gesellschaft für Toxikologie e.V. 2013).

Einige mAbs sind reproduktionstoxisch in therapeutischen Dosen. In Tierstudien und Humanstudien (inkl. Fallstudien) wurden sowohl embryotoxische Effekte als auch vorzeitige Schwangerschaftsabbrüche dokumentiert (Alexander et al. 2014). Ebenso ist unklar, ob mAbs mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da mütterliches Immunglobulin G in die Muttermilch übergehen kann, ist die Ausscheidung von mAbs über die Muttermilch nicht prinzipiell auszuschließen (Halsen et al. 2008).

Es liegen keine Hinweise auf eine Organtoxizität von mAbs im Niedrigdosisbereich vor (King et al. 2016).

Durch mAbs können allergische und immunologische Reaktionen hervorgerufen werden. So gibt es Hinweise auf eine immunologische Wirkung des monoklonalen Antikörpers Infliximab in therapeutischen Dosen (Baert et al. 2003). Generell ist eine immunologische Wirkung auch bei anderen mAbs möglich, sie wurde jedoch bisher weder im Niedrigdosisbereich oder nach beruflicher Exposition beschrieben (Alexander et al. 2014).

Weitere gefährliche Stoffeigenschaften können vorliegen, wenn mAbs radioaktiv markiert oder mit klassischen Zytostatika konjugiert sind. In diesen Fällen sind die Stoffeigenschaften des Zytostatikums bzw. die Vorgaben für das Arbeiten mit radioaktiven Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Exposition bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten

Beschäftigte des Gesundheitsdienstes können bei Zubereitung, Verabreichung von Infusionslösungen und der Entsorgung von Arzneimittelresten gegenüber mAbs exponiert sein. Zudem ist die Injektion geringer Mengen eines mAb in Folge einer Nadelstichverletzung möglich (Halsen et al. 2008). Um die Relevanz der Exposition für die Gesundheit der Beschäftigten abschätzen zu können, sind Informationen bezüglich des Expositionsweges und der Expositionshöhe erforderlich.

Prinzipiell besteht bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten mit mAbs die Möglichkeit, dass die Wirkstoffe inhalativ, dermal oder oral aufgenommen werden. mAbs werden als Pulver oder wässrige Lösung angeliefert und müssen häufig in mehreren Arbeitsschritten für die Applikation vorbereitet werden (Alexander et al. 2016). Als hochmolekulare, hydrophile Moleküle mit hohem Dampfdruck gehen die mAbs nicht spontan in die Gasphase über. Bei der Zubereitung von Applikationslösungen kann es daher nur zu einer inhalativen Exposition kommen, wenn Pulverstäube oder Aerosole der Wirkstofflösung entstehen. Laut Blink (2007) können nur Pulverstäube zu einer relevanten Exposition der Beschäftigten führen, da bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten mit flüssigen mAb-Zubereitungen keine alveolengängige Aerosole gebildet werden. Dieser Einschätzung schließen sich eine Arbeitsgruppe aus Industrievertretern im Rahmen der Aktualisierung der NIOSH „Hazardous Drug List“ an. Des Weiteren wird auch die Möglichkeit der Aufnahme von mAbs über die Schleimhäute von Mund, Nase und Augen in Folge der inhalativen Exposition diskutiert. Dabei kann eine Absorption von mAbs über die Schleimhäute nach derzeitigem Kenntnisstand nicht prinzipiell ausgeschlossen werden. Tierversuche zeigen jedoch, dass allgemein keine bzw. eine sehr schlechte systemische Bioverfügbarkeit zu erwarten ist (Halsen et al. 2008; Alexander et al. 2014).

In der Fachliteratur besteht weitestgehend Konsens darüber, dass mAbs aufgrund ihrer Molekülgröße die Hautbarriere nicht überwinden können (Halsen et al. 2008; King et al. 2016; Alexander et al. 2014). De Lemos et al. (2018) weisen darauf hin, dass diese Einschätzung auf allgemeinen Annahmen zur dermalen Aufnahme von Molekülen mit hohem Molekulargewicht beruht. Ein direkter Nachweis, dass (spezifische) mAbs prinzipiell nicht dermal aufgenommen werden, sei bisher nicht erfolgt (de Lemos et al. 2018).

Eine orale Aufnahme von mAbs ist nach derzeitigem Kenntnisstand nur in Folge einer schlechten Arbeitshygiene (Hand zu Mund Kontakt) möglich. Die systemische Aufnahme ist zudem aufgrund der proteolytischen Bedingungen des Gastrointestinaltraktes zwar nicht ausgeschlossen, aber unwahrscheinlich (s. auch Abschnitt „Allgemeine Stoffeigenschaften“).

Eine Exposition bei Kontakt mit Patientenausscheidungen ist mit Blick auf die allgemeinen Stoffeigenschaften unwahrscheinlich, da ein Großteil der mAbs bereits im Rahmen der intrazellulären lysosomalen Proteolyse abgebaut wird (Zhao et al. 2012). Werden Fertigpens oder Fertigspritzen zur Applikation verwendet, ist ebenfalls nicht mit einer Exposition der Beschäftigten zu rechnen.

Um zu beurteilen, ob eine bestimmte Tätigkeit unter Verwendung von mAbs eine Exposition mit Relevanz für die Gesundheit der Beschäftigten darstellt, ist ferner die Expositionshöhe relevant. Es existieren keine systematischen Untersuchungen zur Bestimmung der (inhalativen) Exposition von Beschäftigten im Gesundheitsdienst gegenüber mAbs. Ebenso existieren keine Methoden zur messtechnischen Überwachung der mAb Exposition oder verbindliche Grenzwerte. Einige Hersteller von mAbs geben in den Sicherheitsdatenblättern die betriebsintern ermittelten „occupational exposure limits“ (I(internal)OEL) an. Es handelt sich dabei um risikobasierte Werte, die für potente Pharmazeutika eingerichtet werden, bei denen toxische Wirkungen im Niedrigdosisbereich nicht ausgeschlossen werden können. So können beispielsweise toxische Effekte, die im Tierversuch bei täglicher Gabe von 1 mg/kg Körpergewicht auftreten, unter Anwendung von Sicherheitsfaktoren zur Einrichtung eines OEL von 10 µg/m³ führen (National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) 2004). Die OEL-Werte häufig verwendeter mAbs liegen im ein- bis dreistelligen µg/m³-Bereich (vgl. (Sicherheitsdatenblätter von 5 zufällig ausgewählten mAbs). Der Hersteller Roche Pharma hat in einer betriebsinternen Untersuchung exemplarisch die mAb-Exposition von Beschäftigten bei Umgang mit mAbs untersucht. In diesem Szenario wurde ohne Schutzmaßnahmen gearbeitet und absichtlich ein sichtbares Aerosol generiert. Im Atembereich des Beschäftigten lagen kurzeitig Aerosolkonzentrationen im unteren dreistelligen µg/m³-Bereich vor (Halsen et al. 2008). Anwendungslösungen und Konzentrate von mAbs enthalten den Wirkstoff in geringer Konzentration (3-Bereich im Atembereich des Beschäftigten. Eine Abschätzung von Gerding et al. (2018) basiert auf einer allgemeinen Expositionsabschätzung anhand eines üblichen Arbeitsschrittes bei der Zubereitung des mAb Bevacizumab ohne Verwendung technischer oder persönlicher Schutzmaßnahmen: Es wird angenommen, dass bei den Umfüllarbeiten des mAb-Konzentrats (25 mg/mL) ein geringer Anteil von 0,1 % des Gebindes (0,1 %, =ˆ    µL von 4 mL) als Aerosol frei und anteilig (10 % =ˆ   0,4 µL) eingeatmet wird. Unter Berücksichtigung der schlechten systemischen Aufnahme des mAb in Folge der Inhalation (< 5 %), resultiert eine Aufnahme von 0,5 µg in den Körper des Beschäftigten. Dies entspricht einem Bruchteil von 0,0002 Prozent einer intravenös verabreichten therapeutischen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht.

Diskussion und Schlussfolgerungen

Risikobewertung

Für die Risikobewertung bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten mit mAbs sind bekanntlich zwei Aspekte von zentraler Bedeutung: die toxikologischen Eigenschaften der Wirkstoffe bzw. der Zubereitungen und das Risiko einer schädigenden Exposition.

Bei der Bewertung der Toxizität sind immer die individuellen Eigenschaften des zu bewertenden mAbs zu berücksichtigen. Die oben vorgenommene Zusammenstellung verdeutlicht, dass mAbs durchaus gefährliche Stoffeigenschaften, darunter reproduktionstoxische Eigenschaften aufweisen können. Allerdings handelt es sich bei allen Aussagen über die Toxizität von mAbs um Angaben aus Tierversuchen oder klinischen Studien. Bei diesen Studien wurde der therapeutisch beabsichtigte Verabreichungspfad gewählt und die Toxizität bei hohen (therapeutische) Dosen untersucht. Aussagen bezüglich der gesundheitsgefährdenden Eigenschaften von mAbs im beruflichen Kontext sind daher stets vor dem Hintergrund der Extrapolation von Ergebnissen aus Tierversuchen oder klinischen Studien zu bewerten. Die Relevanz der gefährlichen Stoffeigenschaften von mAbs für die Gesundheit beruflich exponierter Personen lässt sich daher zurzeit nicht abschließend bewerten bzw. quantifizieren. Hinweise auf gesundheitsschädigende Effekte von mAbs bei beruflich Exponierten liegen jedoch bisher nicht vor. Das amerikanische NIOSH bewertet seit 2004 die gefährlichen Eigenschaften von Arzneimitteln mit Blick auf den Schutz der Beschäftigten im Gesundheitsdienst. In der aktuellen Zusammenstellung der gefährlichen Arzneimittel gelten seit 2004 zugelassene mAbs, mit Ausnahme von Pertuzumab und einiger Konjugate von mAbs mit klassischen Zytostatika, nicht mehr als gefährliche Stoffe im Sinne der Liste (National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) 2016). Kriterien für die Aufnahme auf die NIOSH Liste sind, dass ein Arzneimittel genotoxische, kanzerogene oder teratogene Eigenschaften hat oder eine Organtoxizität bei geringen Dosen aufweist (National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) 2004). Die Stoffbewertungen werden durch ein Expertengremium vorgenommen und nicht veröffentlicht. Allerdings kann die Aufnahme bestimmter Verbindungen öffentlich kommentiert werden. Aus diesen Konsultationen wird ersichtlich, dass das NIOSH die Aufnahme gesundheitsgefährdender Mengen von mAbs bei beruflicher Exposition für unwahrscheinlich befindet (NIOSH 2007). Auch die anderen im Rahmen des vorliegenden Artikels ausgewerteten Studien kommen zu dem Ergebnis, dass eine inhalative Exposition gegenüber mAbs bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten nur im Spurenbereich (µg/m³) zu erwarten ist. Es sind keine Szenarien bekannt, die bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten zu einer Überschreitung der herstellerseitig abgeleiteten OEL-Werte führen könnten (vgl. Sicherheitsdatenblätter von 5 zufällig ausgewählten mAbs). Das Risiko einer Verschleppung von mAbs zwischen verschiedenen Arbeits- bzw. Stationsbereichen ist ungeprüft. Die Wahrscheinlichkeit, dass mAbs in ungeschützter Umgebung bei Schwankungen von Temperatur oder pH-Wert stabil bleiben, ist jedoch gering (Alexander et al. 2014).

mAbs unterscheiden sich in ihrem Aufnahmeverhalten aufgrund ihrer allgemeinen Stoffeigenschaften (Molekülgröße) grundsätzlich von niedermolekularen Arzneimitteln. Auch mit Blick auf das Risiko einer schädigenden Exposition können daher einige allgemeingültige Aussagen getroffen werden: mAbs werden nach inhalativer Aufnahme nur in geringem Maße absorbiert (

Für die abschließende Risikobeurteilung ergibt sich für den beruflichen Umgang mit mAbs folgendes Bild: Einerseits stellt das Wissen um die vorhandenen gefährlichen Eigenschaften der mAbs eine Herausforderung für die betriebliche Gefährdungsbeurteilung dar. Die Beurteilung der individuellen Stoffeigenschaften eines mAbs sowie die Abschätzung der Relevanz für die Gesundheit von Beschäftigten des Gesundheitsdienstes ist derzeit aufgrund der schlechten Datenlage nur eingeschränkt möglich. Allerdings bieten die allgemeinen Stoffeigenschaften der mAbs gute Ansatzpunkte, um etwaigen Unsicherheit bezüglich der Toxizität der Verbindungen mit wirksamen Schutzmaßnahmen zu begegnen.

Eine Ausnahme betrifft Tätigkeiten mit mAbs während Schwangerschaft und Stillzeit. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des vorliegenden Artikels liegen keine Studien vor, die sich gesondert mit der Bewertung des Risikos einer berufsbedingten Exposition gegenüber mAbs während Schwangerschaft und Stillzeit befassen, sodass eine unverantwortbare Gefährdung im Sinne des § 11 des Mutterschutzgesetzes nicht ausgeschlossen werden kann (Gesetz zum Schutze der erwerbstätigen Mutter (Mutterschutzgesetz – MuSchG) 2010). (Labor-)Tätigkeiten mit mAbs während der Schwangerschaft und Stillzeit sind daher derzeit nicht möglich.

Ableitung geeigneter Schutzmaßnahmen

In den vergangenen Jahren hat sich eine Vielzahl von Expertengremien mit der Bewertung des Risikos und der Ableitung geeigneter Schutzmaßnahmen auseinandergesetzt (Mathias et al. 2017). Die Empfehlungen für wirksame Schutzmaßnahmen reichen von einer strikten Anwendung des Vorsorgeprinzips (Null-Exposition) (Halsen et al. 2008) bis zu weniger restriktiven Minimierungsmaßnahmen mit risikobasierter Ableitung von Schutzmaßnahmenniveaus (niedriges, mittleres und hohes Risiko) (Langford et al. 2008; Alexander et al. 2014; NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee 2015).

In Deutschland ergeben sich die Anforderungen an Schutzmaßnahmen aus den Vorgaben der Gefahrstoffverordnung (Verordnung zum Schutz vor Gefahrstoffen (Gefahrstoffverordnung) 2010). Schutzmaßnahmen für den Umgang mit Arzneimitteln und Wirkstoffen im Gesundheitsdienst werden in der TRGS 525 „Gefahrstoffe in Einrichtungen der medizinischen Versorgung“ konkretisiert (Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) 2014). In der TRGS 525 werden die mAbs nicht explizit erwähnt, die dort getroffenen Aussagen können jedoch auch auf die mAbs angewandt werden. Die Kernfrage besteht dabei darin, ob (bestimmte) mAbs als CMR-Arzneimittel zu handhaben sind oder nicht. Während für Tätigkeiten mit nicht CMR-Arzneimittel grundlegende Schutzmaßnahmen nach TRGS 525 Abschnitt 4.1 ausreichend sind, muss der Exposition gegenüber CMR-Arzneimitteln mit deutlich umfangreicheren Maßnahmen begegnet werden. Für einige mAbs sind Hinweise auf CMR-Eigenschaften des Wirkstoffs oder des Fertigarzneimittels vorhanden. Allerdings führen die Informationen wissenschaftliche Publikationen oder Fachinformationen der Arzneimittel nicht zu einer für die betriebliche Gefährdungsbeurteilung ausschlaggebenden Einstufung bzw. Kennzeichnung als CMR-Stoff der Kategorie 1A oder 1B gemäß CLP-Verordnung. Ebenso ist das Risikoprofil der mAbs im Vergleich zu klassischen CMR-Arzneimitteln günstig: Das Risiko, dass mAbs nach dermaler oder inhalativer Exposition aufgenommen werden, ist ebenso gering wie die zu erwartende Exposition bei gesundheitsdienstlichen Tätigkeiten. Die pauschale Zubereitung von mAbs in Sicherheitswerkbänken, die für die Zytostatikazubereitung vorgesehen sind, birgt darüber hinaus das Risiko der Verschleppung von Zytostatikaanhaftungen in Bereiche, in denen üblicherweise nicht mit Zytostatika gearbeitet wird (Crul et al. 2011). Insofern ist es sinnvoll, mAbs nur als CMR-Arzneimittel zu behandeln, wenn das Sicherheitsdatenblatt des Herstellers vorliegt und darin explizit auf CMR-Eigenschaften der Kategorie 1A oder 1B hingewiesen wird. Dies ist beispielsweise bei Konjugaten von mAbs mit klassischen Zytostatika, wie etwa Trastuzumab Emtansin, der Fall (Sicherheitsdatenblatt 2015). Auch für radioaktiv markierte mAbs gelten gesonderte Anforderungen an die Schutzmaßnahmen. In allen anderen Fällen genügen Schutzmaßnahmen für nicht CMR-Arzneimittel gemäß TRGS 525, Abschnitt 4. Auch hier ist eine Exposition zu vermeiden. Vielfach ergibt sich ein ausreichender Schutz vor einer Exposition bereits daraus, dass Parenteralia aus hygienischen Gesichtspunkten unter einer Laminar-Airflow-Werkbank zubereitet werden. Werden mAbs außerhalb von Sicherheitswerkbänken zubereitet, kann eine Exposition durch das Tragen von Staubschutzmasken und Schutzbrillen mit Seitenschutz vermieden werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen sollte bei allen Tätigkeiten aus hygienischen Gründen üblich sein und trägt zu einer Vermeidung der Exposition bei.

Der vorliegende Artikel verdeutlicht, wie komplex die Gefährdungsbeurteilung für Tätigkeiten mit mAbs ist. Entsprechend wichtig ist der Einsatz von geschultem und regelmäßig unterwiesenem Personal.

Fazit und Ausblick

Die monoklonalen Antikörper befinden sich bereits seit über 30 Jahren in der klinischen Anwendung. Trotzdem sind die Rahmenbedingungen für das sichere Arbeiten mit diesen Verbindungen noch nicht abschließend beschrieben. Dies ist einerseits auf den schleppenden Wissenszuwachs bezüglich der gefährlichen Stoffeigenschaften der mAbs zurückzuführen. Andererseits steigen Anzahl und Qualität von Studien zur Bewertung des Risikos einer beruflichen Exposition gegenüber mAbs und ermöglichen dem Arbeitsschützer die pragmatische Ableitung wirksamer Schutzmaßnahmen. In der derzeitigen Fassung der TRGS 525 werden die mAbs nicht gesondert behandelt. Die Erkenntnisse aus vorliegender Arbeit zeigen, dass die allgemeinen Stoffeigenschaften der mAbs Spielraum für die Ableitung substanzklassenspezifischer Schutzmaßnahmen bieten. Angesichts dieser Tatsache und des verbreiteten Einsatzes der mAbs in Einrichtungen des Gesundheitsdienstes, sollte die Diskussion um geeignete Schutzmaßnahmen bei Tätigkeiten mit mAbs bei einer Novelle der TRGS 525 aufgegriffen werden. Ebenso ist eine Auseinandersetzung des Ausschusses für den Mutterschutz mit der Frage, ob Tätigkeiten mit mAbs eine unverantwortbare Gefährdung im Sinne des § 11 Absatz 1 des Mutterschutzgesetzes darstellen, sinnvoll.

Literatur

Alexander M, King J, Bajel A, Doecke C, Fox P, Lingaratnam S, Mellor JD, Nicholson L, Roos I, Saunders T, Wilkes J, Zielinski R, Byrne J, MacMillan K, Mollo A, Kirsa S, Green M: Australian consensus guidelines for the safe handling of monoclonal antibodies for cancer treatment by healthcare personnel. Intern Med J 2014; 44: 1018–1026.

Alexander M, King J, Lingaratnam S, Byrne J, MacMillan K, Mollo A, Kirsa S, Green M: A survey of manufacturing and handling practices for monoclonal antibodies by pharmacy, nursing and medical personnel. J Oncol Pharm Pract 2016; 2: 219–227.

American College of Toxicology (ACT), Deutsche Gesellschaft für Toxikologie e.V.: Carcinogenicity Assessment of Biologics. 2013.

Amgen Inc.: Food and Drug Administration(FDA) Highlights of Prescribing Information: Vectibix® (panitumumab). 2009.

Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS): Technische Regel für Gefahrstoffe (TRGS) 525: Gefahrstoffe in Einrichtungen der medizinischen Versorgung. GMBl 2014 S. 1294–1307 vom 13.10.2014 [Nr. 63], berichtigt: GMBl 2015 S. 542 [Nr. 27] (vom 10.07.2015); 2014.

Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, D‘Haens G, Carbonez A, Rutgeerts P: Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn‘s disease. N Engl J Med 2003; 7: 601–608,

Blink R: Concepts of occupational exposure to monoclonal antibodies [unveröffentlichte Arbeit]. Appendix in BioPharma Environmental Health and Safety (EHS) Group public correspondence to NIOSH. 2007.

Crul M, Franki AS, Simons K: Preparation of monoclonal antibodies: practice across Europe. Eur J Oncol Pharm 2011; 3–4: 6–8.

de Lemos ML, Badry N, Kletas V, Fabbro J, Tew A: Safe handling of monoclonal antibodies: Too large to be hazardous? J Oncol Pharm Pract 2018; 3: 218–220.

Ecker DM, Jones SD, Levine HL: The therapeutic monoclonal antibody market. MAbs 2015; 1: 9–14.

Genetech Inc.: Food and Drug Administration(FDA) Highlights of Prescribing Information: Rituxan (rituximab). 2010.

Gerding J, Eickmann U: Sicheres Arbeiten mit monoklonalen Antikörpern (mAbs). In: Hofmann R et al. (Hrsg.): Arbeitsmedizin im Gesundheitsdienst.Freiburg im Breisgau: edition FFAS, 2018.

Gesetz zum Schutze der erwerbstätigen Mutter (Mutterschutzgesetz – MuSchG). 20. Juni 2002 (BGBl. I S. 2318), zuletzt durch Artikel 8 des Gesetzes vom 23. Mai 2017 (BGBl. I S. 1228) geändert; 2010.

Halsen G, Krämer I: Bewertung monoklonaler Antikörper zum Schutz Beschäftigter. Hamburg: Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW), 2008.

Halsen G, Krämer I: Assessing the risk to health care staff from long-term exposure to anticancer drugs – the case of monoclonal antibodies. J Oncol Pharm Pract 2011; 1: 68–80.

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals S6(R1), 2005.

King J, Alexander M, Byrne J, MacMillan K, Mollo A, Kirsa S, Green M: A review of the evidence for occupational exposure risks to novel anticancer agents – A focus on monoclonal antibodies. J Oncol Pharm Pract 2016; 1: 121–134.

Langford S, Fradgley S: Assessing the risk of handling monoclonal antibodies. Hospital Pharmacist 2008; 60–63.

Mathias PI, MacKenzie BA, Toennis CA, Connor TH: Survey of guidelines and current practices for safe handling of antineoplastic and other hazardous drugs used in 24 countries. J Oncol Pharm Pract 2017; 1078155217726160.

Mellor JD, Brown MP, Irving HR, Zalcberg JR, Dobrovic A: A critical review of the role of Fc gamma receptor polymorphisms in the response to monoclonal antibodies in cancer. J Hematol Oncol 2013; 6: 1.

National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH): Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in health care settings. NIOSH, 2004.

National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH): Transcript of the NIOSH Public Meeting on Hazardous Drugs List Update. August 28, 2007 and related entries (NIOSH Docket 105). NIOSH, 2007.

National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH): NIOSH List of Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings. NIOSH, 2016.

NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee: Guidance on the Safe Handling of Monoclonal Antibody (mAb) Products. 2015.

Nyboe Andersen N, Pasternak B, Basit S, Andersson M, Svanstrom H, Caspersen S, Munkholm P, Hviid A, Jess T: Association between tumor necrosis factor-alpha antagonists and risk of cancer in patients with inflammatory bowel disease. Jama 2014; 23: 2406–2413.

Ochi H, Abraham M, Ishikawa H, Frenkel D, Yang K, Basso AS, Wu H, Chen ML, Gandhi R, Miller A, Maron R, Weiner HL: Oral CD3-specific antibody suppresses autoimmune encephalomyelitis by inducing CD4+ CD25- LAP+ T cells. Nature Med 2006; 6: 627–635..

Paul-Ehrlich-Institut (PEI): PEI Liste zugelassener monoklonaler Antikörper. 2017 (Verfügbar unter: www.pei.de/DE/arzneimittel/immunglobuline-monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper/monoklonale-antikoerper-inhalt.html [Zugriff 04.12.17 2017]).

Pleyer U, Milani JK, Dukes A, Chou J, Lutz S, Ruckert D, Thiel HJ, Mondino BJ: Effect of topically applied anti-CD4 monoclonal antibodies on orthotopic corneal allografts in a rat model. Invest Ophthalmol Visual Sci 1995; 1: 52–61.

Samson G, Garcia de la Calera A, Dupuis-Girod S, Faure F, Decullier E, Paintaud G, Vignault C, Scoazec JY, Pivot C, Plauchu H, Pirot F: Ex vivo study of bevacizumab transport through porcine nasal mucosa. Eur J Pharm Biopharm 2012; 2: 465–469.

Sicherheitsdatenblatt: Trastuzumab Emtansin (Stand 27.10.2015, Roche). 2015.

Sicherheitsdatenblätter von 5 zufällig ausgewählten mAbs: Sicherheitsdatenblätter Adalimumab (Stand 09.10.2014, Abbvie), Basiliximab (Stand 09.12.2012, Novartis),Bevacizumab (Stand 29.12.201, Roche),Panitumumab (Stand 15.09.2014, Amgen), Trastuzumab (18.02.2016, Roche).

Verordnung zum Schutz vor Gefahrstoffen (Gefahrstoffverordnung). 26. November 2010 (BGBl. I S. 1643, 1644). Zuletzt geändert durch Artikel 148 des Gesetzes vom 29. März 2017 (BGBl. I S. 626); 2010.

Wang W, Wang EQ, Balthasar JP: Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clinical pharmacology and therapeutics 2008; 5: 548–558.

Zhao L, Ren TH, Wang DD: Clinical pharmacology considerations in biologics development. Acta Pharmacol Sin 2012; 11: 1339–1347.

Beiträge der Autoren: JG – Recherche und Manuskripterstellung, UE – Beratung und Revision.

Interessenkonflikt: Beide Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Für die Verfasser

Dr. rer. nat. Johannes Gerding

Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW)

Abt. Arbeitsmedizin, Gefahrstoffe und Gesundheitswissenschaften (AGG)

Bereich Gefahrstoffe & Toxikologie

Bonner Straße 337

50968 Köln

Johannes.Gerding@bgw-online.de