Der Einfluss des Metabolischen Syndroms auf zelluläre und molekulare Pathomechanismen in der Osteoarthrose

ASU Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2016; 51: –506

Epidemiologie der Osteoarthrose

Die Osteoarthrose (OA) ist epidemiologisch betrachtet eine der bedeutendsten orthopädischen Erkrankungen. Sie ist mit über 40 % die häufigste Erkrankung des muskuloskelettalen Systems und betrifft weltweit über 10 % der adulten Population (Centers for Disease Control and Prevention [CDC] 1998; Dunlop et al. 2001). Vor dem Hintergrund der demografischen Veränderungen in den Industrieländern wird mit einer Verdoppelung der Prävalenz bis zum Jahre 2020 gerechnet (Centers for Disease Control and Prevention [CDC] 1998). In der „Global Burden of Disease 2000 Study“ wurde die OA als die vierthäufigste Diagnose für „total years lost due to disease“ identifiziert (Lopez u. Murray 1998). Klinisch präsentiert sich die OA durch eine episodische Schmerzsymptomatik und eine körperliche Funktionseinschränkung. Die Daten der deutschen Gesundheitsumfrage zeigen, dass die Lebenszeitprävalenz der Arthrose bei Frauen im Jahr 2010 bei ca. 25 % und bei Männern bei ca. 16 % lag (Robert Koch-Institut 2012). Muskuloskelettale Schmerzen durch OA stellen die häufigste Ursache für Arbeitsunfähigkeit dar und führen zu psychosozialer Komorbidität (Kohlmann 2003). Diese Daten zeigen das epidemiologische Ausmaß dieses Gesundheitsproblems.

Ätiologie der Osteoarthrose

Osteoarthrose ist eine heterogene multifaktorielle Erkrankung und kann nach Ätiologie, Symptomatik und radiologischer Darstellung in Subtypen wie primäre und sekundäre Arthrose, Varus- und Valgusgonarthrose, uni- und bikondyläre Arthrose, eingeteilt werden. Es bleibt jedoch unklar, ob diese Subtypen einen einheitlichen Pathomechanismus teilen oder ob sie unterschiedliche zelluläre und molekulare Mechanismen aufweisen. Die Pathophysiologie konnte trotz bekannter biomechanischer, genetischer und molekularer Faktoren bislang nicht ausreichend entschlüsselt werden. Entgegen der ursprünglichen Annahme einer Verschleißerkrankung, im dem der Knorpel im Sinne von „tear and wear“ abgenutzt wird, zeigt die aktuelle Literatur, dass das Gleichgewicht zwischen katabolen und anabolen Mechanismen und die hiermit verbundenen zellulären und molekularen Pathomechanismen entscheidend zum Prozess der Gelenkdestruktion beitragen. Diese Studien zeigen, dass die Gelenkdegeneration aktiv durch zelluläre und enzymatische Prozesse vorangetrieben wird (Long et al. 2008; Nakamura et al. 1999; Hsu et al. 2004; Saito et al. 2002; Ishii et al. 2002; Scanzello et al. 2009; Goekoop et al. 2010; Klein-Wieringa et al. 2011; Yamada et al. 2011; Sohn et al. 2012). Hierbei nimmt der enzymatische Gewebeabbau durch Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1, 2, 3, 9, 13) und Aggrekanasen (ADAMTS-1, 4, 5, 7) einen besonderen Stellenwert ein. Diese bauen Proteoglykane und Kollagen Typ II, als die wesentlichen Bestandteile der extrazellulären Matrix, ab. Es konnte gezeigt werden, dass MMP-2 und MMP-13 in erhöhtem Maß in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Gonarthrose freigesetzt werden und dass deren Menge mit der arthroskopisch festgestellten Knorpelschädigung korreliert (Marini et al. 2003). Ebenso konnten erhöhte MMP-1- und MMP-3-Level in der Synovialflüssigkeit von OA-Patienten nachgewiesen werden (Hsieh et al. 2004). Bestätigt wurde dies durch Ex-vivo-Zellkulturen von Synovialmembranproben, die erhöhte Spiegel von MMP-2, MMP-9 und MMP-13 aufwiesen (Tchetverikov et al. 2005). Tierexperimentelle Studien zeigen, dass diese Enzyme einen entscheidenden Stellenwert in dem Prozess der progredienten Gelenkdestruktion einnehmen. So schützen der Verlust von MMPs wie z. B. in MMP-13-Knock-out-Mäusen und genetische Veränderungen in der Knorpelmatrix (Aggrecan) das Gelenk im Mausmodell vor einem Knorpelabbau, trotz einer chirurgischen Induktion und einem Fortbestehen von Gelenkinstabilitäten (Barker et al. 2014; Shen et al. 2011; Lewis et al. 2013).

Zelluläre und molekulare Pathomechanismen in der Osteoarthrose

Obwohl OA als eine Erkrankung des gesamten Gelenks unter Beteiligung des Knorpels, des subchondralen Knochens, der Ligamente und der Synovialmembran verstanden wird, stellt speziell der Verlust des hyalinen Gelenkknorpels die präarthrotische Veränderung dar. Diese führt zu einer Aktivierung von zellulären und molekularen Signalkaskaden und kann den Startpunkt der OA darstellen. Nach initialer Knorpelschädigung, die als Folge von Traumata auftreten kann, kommt es zur Freisetzung von Signalmolekülen aus der Knorpelmatrix, den sog. „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs). Hierdurch wird eine inflammatorische Reaktionskaskade unter Bildung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1 und TNF-alpha durch Chondrozyten und Synovialzellen in Gang gesetzt. Inflammatorische Zellinfiltrate setzen durch direkten Zellkontakt sowie lösliche Faktoren eine Kaskade in Gang, die über die Aktivierung von MMPs und Aggrekanasen entscheidend zum Knorpel- und Knochenabbau beiträgt (Hsu et al. 2004; Roemer et al. 2011; Heard et al. 2013; Beekhuizen et al. 2013; Vangsness et al. 2011; Furuzawa-Carballeda et al. 2008). Obwohl die OA primär als eine nichtentzündliche Erkrankung angesehen wird, wird diesem inflammatorischen Pathomechanismen im Prozess der progredienten Gelenkdestruktion eine zunehmende Bedeutung beigemessen. Klinisch zeigen bis zu 50 % der OA-Patienten Symptome einer Inflammation mit rezidivierender Schwellung und Überwärmung der Gelenke (Guccione et a. 1994). Es wird vermutet, dass diese Synovialitis eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der OA einnimmt. In weiteren aktuellen Studien wurde sowohl in humanen Proben als auch im Tiermodell die Rolle der Inflammation in der Pathogenese der OA weiter untersucht (Klein-Wieringa et al. 2011; Shen et al. 2011). Klinische Studien konnten zeigen, dass der magnetresonanztomographische Nachweis einer Inflammation einen prognostischen Faktor für die Progredienz der OA darstellt (Roemer et al. 2011). Des Weiteren zeigen tierexperimentelle Studien, dass die Modulation der inflammatorischen Kaskaden die Progression einer OA verlangsamen kann (Wang et al. 2011).

Es muss somit von einer größeren Bedeutung der Synovitis und der Balance der inflammatorischen Zellen und Zytokine in dem Prozess der enzymatischen Knorpel- und Knochendestruktion der OA ausgegangen werden, als bisher angenommen wurde. Daneben ist zu berücksichtigen, dass die oben beschriebenen Pathomechanismen zwar im Gelenk stattfinden, eine Anzahl von neuen Arbeiten jedoch darauf hindeuten, dass auch eine systemische Inflammation als Folge von metabolischen Erkrankungen zu der Manifestation und Progression der OA führen kann.

Adipositas

Die Adipositas ist als ein relevanter Risikofaktor für die Inzidenz und Progression der OA seit langem bekannt. Eine Vielzahl von epidemiologischen Studien belegt die Korrelation zwischen Body Mass Index (BMI) und der Inzidenz für OA (Anderson u. Felson 1988). Adipöse Patienten haben demnach ein erhöhtes Risiko, an bilateraler Gonarthrose zu erkranken (Felson et al. 1988; Cooper et al. 2000). Eine schwächere, aber signifikante Korrelation besteht ebenfalls für die Koxarthrose (Cooper et al. 1998; Grotle et al. 2008). Dieser Zusammenhang zwischen einem erhöhten BMI und der OA kann nur teilweise durch eine erhöhte mechanische Belastung der Gelenke erklärt werden. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass eine mechanische Belastung von Knorpelgewebe zu einer Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1, TNF-alpha und matrixdegenerierenden Enzymen (MMPs und ADATMS) führt (Chauffier et al. 2012; Gosset et al. 2006, 2008).

Es muss jedoch erwähnt werden, dass die Adipositas nicht nur einen Einfluss auf die OA der gewichttragenden Gelenke hat, sondern auch mit einem bis zu zweifach erhöhtem Risiko für OA der oberen Extremitäten und insbesondere der Fingergelenke assoziiert ist (Cicuttini et al. 1996; Yusuf et al. 2010). Dies lässt vermuten, dass die Adipositas möglicherweise zusätzlich durch einen systemischen Pathomechanismus zur Progression der OA beiträgt. Hierbei spielen die vom Fettgewebe freigesetzten Adipokine (Adiponectin, Leptin, Visfatin) durch ihren Einfluss auf den Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus und ihren Einfluss auf inflammatorische Prozesse eine entscheidende Rolle (Conde et al. 2013; Lago et al. 2007). So konnten In-vitro-Studien nachweisen, dass diese Mediatoren zu einer vergleichbaren Aktivierung der Chondrozyten führen, wie mechanische Belastung und proinflammatorische Zytokine (Conde et al. 2013; Gosset et al. 2008).

Adipositas kann des Weiteren zu einer Vielzahl von weiteren Erkrankungen einschließlich Hypertension, Arteriosklerose, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie führen.

Die Rolle des Metabolischen Syndroms in der Osteoarthrose

Die Kombination dieser Erkrankungen wird als Metabolisches Syndrom bezeichnet und führt bekanntermaßen zu einer signifikanten Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Day 2007). Der Einfluss des Metabolischen Syndroms und seiner Komponenten auf die OA wird in einigen aktuellen Studien diskutiert. In einer aktuellen Studie des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) war die Prävalenz des Metabolischen Syndroms in Patienten mit OA auch nach der Adjustierung für Alter und BMI erhöht (Puenpatom u. Victor 2009). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Adipositas in Kombination mit weiteren Komponenten des Metabolischen Syndroms zu einem signifikant erhöhten Risiko für Gonarthrose führte im Vergleich zu Adipositas allein (Sowers et al. 2009). Ein vergleichbar additiver Effekt für Adipositas, Diabetes und Hypertension wurde für OA der Hand nachgewiesen (Dahaghin et al. 2007).

In einer aktuellen Längsschnittstudie mit einem Nachuntersuchungszeitraum von 20 Jahren bei annähernd 1000 Patienten konnte Diabetes mellitus Typ 2 als ein Risikofaktor für OA unabhängig von Alter und BMI mit einem Hazard Ration von 2,1 (95 %-Konfidenzintervall 1,1–3,8) identifiziert werden (Schett et al. 2013). Die genauen Pathomechanismen sind weitestgehend unbekannt, jedoch kann Diabetes mellitus durch die Bildung von „advanced glycation endproducts“ (AGEs) über eine Veränderung der extrazellulären Matrix und Aktivierung von proinflammatorischen Pathways zur OA Pathogenese beitragen. Möglicherweise besteht nicht nur ein direkter Einfluss von Diabetes mellitus auf die OA-Pathologie, sondern ein zusätzlicher Effekt durch die systemischen Folgen des Diabetes mellitus, insbesondere durch die Arteriosklerose. Studien belegen eine Assoziation zwischen der Hand-OA und Arteriosklerose der Karotiden und Koronargefäße (Jonsson et al. 2009). Bei Patienten mit Gonarthrose oder Koxarthrose konnte eine erhöhte Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen festgestellt werden (Nuesch et al. 2011).

Da die Arteriosklerose zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Blutversorgung führt, könnte eine resultierende Minderperfusion des subchondralen Knochens mit der Folge einer mangelhaften Versorgung des Knorpels eine relevante Rolle in der Pathogenese der OA spielen (Conaghan et al. 2005). Ob dieser Zusammenhang als Komorbidität zu betrachten ist, oder ursächlich zur OA-Pathophysiologie beiträgt, ist noch Gegenstand der Forschung.

Eine Reihe von Studien unterstreicht weiterhin die Korrelation zwischen Bluthochdruck und Osteoarthrose (Puenpatom u. Victor 2009; Engstrom et al. 2009). In der Chingford-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen Hypertonie und bilateraler Gonarthrose, auch nach Adjustierung auf Alter und BMI, nachgewiesen (Hart et al. 1995). In einer weiteren Studie (ROAD Study) wurde die Korrelation zwischen Vorliegen und Progression der Gonarthrose und dem Bestehen eines arteriellen Hypertonus auch nach Adjustierung auf eine Reihe von weiteren Risikofaktoren nachgewiesen (Yoshimura et al. 2012).

Dyslipidemie und erhöhte Cholesterinwerte wurden ebenfalls als unabhängige Risikofaktoren für die OA nachgewiesen. In der Chingford-Studie waren erhöhte Serumcholesterinwerte mit Gonarthrose und OA der Hand unabhängig vom BMI assoziiert (Hart et al. 1995). Interessanterweise wiesen Patienten, die erhöhte Cholesterinwerte aufwiesen, aber beschwerdefrei waren, im Verlauf erhöhte subchondrale Läsionen auf (Davies-Tuck et al. 2009).

Stellenwert der Inflammation in der Osteoarthrose

Die Assoziation zwischen dem Metabolischen Syndrom und der Osteoarthrose könnte einerseits durch die einzelnen Komponenten und deren additivem Effekt erklärt werden. Andererseits könnte eine übergeordnete Pathologie zu den Erkrankungen des Metabolischen Syndroms und der OA führen. Eine systemische chronische Inflammation im Rahmen der Adipositas wird in einigen Arbeiten als Ursache für solch eine übergeordnete Pathologie diskutiert.

Obwohl klinisch ca. 50 % der Patienten Zeichen einer synovialen Entzündung aufweisen, wurde die OA lange als eine nichtentzündliche Erkrankung betrachtet. Eine Vielzahl an aktuellen Studien zeigt, dass die synoviale Inflammation nicht ein Begleitsymptom ist, sondern zur Progression der Erkrankung beiträgt. In zwei eigenen Arbeiten wurden die zellulären inflammatorischen Mechanismen in der Pathogenese der OA genauer untersucht. Hierzu wurden in der ersten Studie bei ca. 120 Patienten mit Gonarthrose (Kellgren & Lawrence Stadium I–IV) Proben der Synovialmembran, der Synovialflüssigkeit und des peripheren Blutes analysiert. Die Patientenproben wurden während Arthroskopien (K&L I–II) und endoprothetischen Operationen (uni- und bikondylärer Oberflächenersatz; K&L III–IV) gesammelt (Moradi et al. 2015). In einer zweiten Studie wurden diese Daten mit Proben von Patienten mit rheumatoider Arthritis verglichen (Moradi et al. 2014). Es konnte gezeigt werden, dass in den arthrotischen Gelenken eine signifikante Erhöhung von inflammatorischen Zellen im Vergleich zum peripheren Blut vorliegt und dass zudem ein Ungleichgewicht zugunsten der proinflammatorischen Subpopulation der T-Zellen vorhanden ist. Hierbei waren die Anteile der inflammatorischen T-Zellen, die als Th1- und Th17-Subpopulationen bekannt sind, signifikant höher im Gelenk angereichert als die regulatorischen T-Zellen (Tregs), die eine inflammatorische Immunantwort supprimieren können. Der Vergleich zwischen den verschiedenen Arthrosestadien zeigte, dass sich dieses Inflammationsmuster mit der Progression der OA zunahm. Es sind somit spezifische Mechanismen vorhanden, die Infiltration des Gelenkes mit mononukleären Zellen steuern. Wie diese Infiltration gesteuert wird und was sie triggert, bleibt noch unklar und ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Aus der rheumatologischen Forschung ist bekannt, dass die Entschlüsselung inflammatorischer Mechanismen einen vielversprechenden Ansatz in der Entwicklung neuer Therapiestrategien darstellt. Sowohl die lokale Inflammation im Gelenk, als auch eine systemische chronische Inflammation könnten in der OA-Pathophysiologie eine entscheidende Rolle spielen.

Trotz der sozioökonomischen Bedeutung dieser Erkrankung sind unsere bisherigen Erkenntnisse über die Mechanismen der Knorpeldegeneration und das Fortschreiten der OA jedoch nur marginal. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über aktuelle Denkrichtungen in diesem Bereich. Ein genaueres Verständnis kann helfen, neue innovative Therapieansätze zu entwickeln, um das Auftreten und Fortschreiten der OA zu verhindern. Die weiterführende Analyse der synovialen und systemischen Inflammation in dem Prozess der enzymatischen Knorpeldegeneration könnte in diesem Kontext ein vielversprechender Ansatz sein.

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Für die Verfasser

Priv.-Doz. Dr. med. Babak Moradi

Universitätsklinik Heidelberg

Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie

Schlierbacher Landstraße 200a

69118 Heidelberg

Babak.Moradi@med.uni-heidelberg.de