Hintergrund und Begriffsdefinitionen
Im Folgenden soll ein Überblick über die Fehlbildungsforschung mit dem Schwerpunkt Teratogenität explizit von Röntgenstrahlung gegeben werden. Als pädiatrisches epidemiologisches Forschungsinstrument stehen hier nicht die strahlungsphysikalischen Aspekte (Messweise, Dosis etc.) im Vordergrund, sondern klinische und individuelle Aspekte einzelner Teratogene und letztendlich die entsprechenden Möglichkeiten im Umgang mit Strahlung im Arbeitsschutz.
Teratogenität
Teratogenität beschreibt die fruchtschädigende Wirkung verschiedener Einflussfaktoren vornehmlich aus dem Bereich der Umwelt (z.B. Umweltgifte) inklusive dem beruflichen Umfeld (z.B. Strahlung) und natürlich auch die von Medikamenten (z.B. Thalidomid; Valproinsäure) sowie weiteren Expositionen (Exposition = Faktor, dem ein Mensch ausgesetzt ist; Kalter et al. 1983; Shepard et al. 1994). Der Begriff „reproduktionstoxisch“ wird zunehmend synonym verwendet, wobei die Unterschiede im Bereich der Einschlusskriterien liegen, z.B. Infektionen in der Frühschwangerschaft (Toxoplasmose, Zytomegalie etc.), aber auch medizinische Methoden wie die Techniken der künstlichen Befruchtung sowie negative Einflüsse auf die Fortpflanzung sind im Begriff „reproduktionstoxisch“ beinhaltet.
Teratogene beeinflussen die Frühschwangerschaft und können dadurch das Kind schädigen. Diese Zeit ist insgesamt sehr wichtig, da viele Entwicklungen essenziell gestört werden können (Doll 1973). Alle bekannten Richtwerte zur Einschätzung eines möglichen Risikos beruhen, im Besonderen auch die Teratogenität von Strahlung, bis heute letztendlich auf den Atombombenabwürfen in Hiroshima und Nagasaki, in neuerer Zeit auch Fukushima. Die Ergebnisse aus Tierstudien oder den erwähnten Katastrophen („Disasterepidemiologie“) lassen sich aber nur eingeschränkt auf unseren Alltag übertragen (Brent 1986, 2006; Buls et al. 2009; Castronovo et al. 1999; De Santis et al. 2007; Kalter u. Warkany 1983; Kim et al. 2001; Murase et al. 2019; National Research Council 2006; Shaw 2011; Shepard 1995; Strzelczyk et al. 2007). Oft steht vor der wissenschaftlichen Aufbereitung auch die aufmerksame Beobachtung einzelner Forscher, wie z.B. von Widukind Lenz bei der Zuordnung von Fehlbildungen durch die Thalidomid-Einnahme (Lenz et al. 1962). Entsprechend wichtig sind Beobachtungsinstrumente wie das Mainzer Geburtenregister, um derartige Zusammenhänge wissenschaftlich zu ermitteln und, wenn möglich, greifbare Risikoschätzer (erhöhte Risiken) zu berechnen (Queisser et al. 2002; Wiesel et al. 2018).
Ganz zu Beginn der Schwangerschaft kommt bei teratogenen Einflüssen das Alles-oder-Nichts-Prinzip zur Anwendung und entscheidet über das Weiterbestehen der Schwangerschaft. Mit Abschluss des ersten Trimenons (1. Drittel der Schwangerschaft) ist die Organogenese (Entstehung der Organe) weitestgehend abgeschlossen und grundlegende Fehlentwicklungen sind eingeleitet. Spätere Schädigungen (2.–3. Trimenon) führen dann somatisch „nur“ noch zu einem veränderten Wachstumsverlauf (isolierte Mikrozephalie nach ZiKa-Infektion der Mutter während der Schwangerschaft; eine Balkenagensie beim Kind hätte ihre Ursache jedoch im 1. Trimenon). Die Folgen exogener Einwirkungen im 1. Trimenon werden als Embryopathien, jene im 2. und 3. Trimenon als Fetopathien bezeichnet. Weiterhin werden große Fehlbildungen (engl.: “congenital anomalies“) und kleine morphologische Auffälligkeiten unterschieden. Diese haben vordergründig keinen eigenen Krankheitswert, können aber in spezifischen Kombinationen auf besondere syndromale Erkrankungen oder Fehler in der intrauterinen Entwicklung (wie beispielsweise bei der Alkohol- oder Valproatembryopathie) hinweisen.
Fehlbildungen
Die Definition großer Fehlbildungen (Zielgröße; engl.: “outcome“) wurde 1969 durch die WHO vorgegeben und gilt bis heute in der Fehlbildungsforschung (Eurocat Report 8, 2002; Warkany 1971). Es handelt sich um Formabweichungen des Körpers, die die Lebensfähigkeit beeinträchtigen und interventionsbedürftig sind. Die Spannbreite reicht also von komplexen syndromalen Erkrankungen bis zum Fehlen eines kleinen Fingers oder auch einer Harntransportstörung. Große Fehlbildungen werden in Dysplasien (Gewebsanomalie bei primär fehlerhafter Anlage), Disruptionen (sekundäre Entwicklungsveränderung bei primär normaler embryonaler Anlage durch teratogene Einwirkung während der Frühschwangerschaft; hier relevant), Deformationen (mechanisch bedingte Anomalie bei primär normaler Anlage) und Malformationen (primär fehlerhafte Anlage ab origine, einzeln oder in Kombination) unterteilt. Mechanische Einflüsse können nach einer primär normalen Anlage beispielsweise eine Skoliose oder einen Klumpfuß verursachen, was eine andere Ursache und nicht die Folge einer direkten Einwirkung durch eine Noxe ist. Am Beispiel von Thalidomid zeigt sich, dass auch sehr schwere Extremitätenfehlbildungen, so genannte Amelien/Phokomelien (Fehlen einzelner Gliedmaßen und/oder Teilen davon) mit dem Leben vereinbar sein können. Aus dieser Zeit stammen auch die ersten genaueren veröffentlichten Publikationen, die zeigen, in welchem Zeitraum – vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft – welche Fehlbildungen entstehen (➥ Abb. 1).
Voraussetzung für die Analyse und Bewertung eines zusätzlichen Risikos aufgrund einer (neuen) Exposition ist die Kenntnis der Basisprävalenz. Um Rückschlüsse aus potenziellen Auslösern/Risikofaktoren zu erhalten, müssen bekannte Risikofaktoren/Teratogene (wie Medikamenteneinnahme, Vorerkrankungen wie ein Diabetes Typ I, ethnische bzw. genetische Faktoren wie Blutsverwandtschaft sowie in der Familie gehäuft vorkommende Fehlbildungen) bekannt sein, um diese Einflüsse bei der Forschung zu anderen potenziellen Effekten einrechnen zu können.
Das Geburtenregister Mainzer Modell (MaMo) befasst sich seit 1990 als einziges aktives, populationsbezogenes und prospektives Geburtenregister mit der Ursachenforschung zu angeborenen Fehlbildungen. Anstoß zu Etablierung des Registers war der Reaktorunfall von Tschernobyl.
Etwa jedes 16. Neugeborene (5–6%) wird mit einer großen Fehlbildung geboren. Durch Kenntnis der Basishäufigkeiten ist es möglich, eine Zunahme von spezifischen Fehlbildungen zu erkennen. Dadurch können Korrelationen zu potenziellen Risiken und gegebenenfalls besonderen Umwelteinflüssen berechnet werden. Entsprechend können Häufungen in Raum und/oder Zeit (beispielsweise Handfehlbildungen in Gelsenkirchen), aber auch Risikokollektive überprüft und verifiziert oder auch neue Risikofaktoren für Fehlbildungen entdeckt werden (Queisser et al. 1997; Warkany 1971; Wiesel et al. 2018). Wichtig für das MaMo ist die Überprüfung der Medikamenteneinnahme (neue und bekannte Substanzen), aber auch Änderungen im Lebensstil und explizit die Expositionen (zumeist beruflich) der Schwangeren beispielsweise gegenüber ionisierender Strahlung. Bei seltenen Expositionen wie beispielsweise Umweltgifte spielt die Anzahl der Exponierten (d. h. der Betroffenen) eine wichtige Rolle, um statistische Aussagen treffen zu können. So müssen neue Medikamente erst eine gewisse Verbreitung finden, um valide Ergebnisse zu ermöglichen.
Menschen in einem Studienansatz direkt mit diesen teratogenen Risiken zu konfrontieren ist mehr als unethisch. Tierstudien und neue High-throughput-Zell-Assays tun ihr Bestes, diese Lücke zu schliessen. Letztendlich kann dann nur in Beobachtungsstudien (Epidemiologie) die ermittelten Ergebnisse direkt am Menschen überprüft werden.
Weiterhin lassen in diesem Zusammenhang nur die Kenntnis über den Konzeptionstermin, örtliche Zugehörigkeit (Populationsbezug), in Kombination mit standardisierten unverzerrten Angaben zu den aufgetretenen Fällen lassen eine valide Beurteilung zu.
Exposition
Eine Validierung bekannter Risikofaktoren für Fehlbildungen (beispielsweise Valproat als Medikament) dokumentiert die Funktionsfähigkeit des Instruments Register. Bei entsprechenden Qualitätsstandards können auch unbekannte Korrelationen entdeckt und quantifiziert werden. Natürlich werden auch bekannte Noxen wie Drogenabusus, Nikotin- und Alkoholabusus sowie neue Umwelteinflüsse oder medizinische Methoden als mögliche Risikofaktoren für Fehlbildungen überprüft, um gegebenenfalls als teratogen bzw. reproduktionstoxisch eingestuft zu werden. In ➥ Tabelle 1 sind die wichtigsten bekannten Teratogene und die entsprechenden Schädigungen aufgeführt.
Bei beruflichen Expositionen geht es im Wesentlichen um den Umgang mit verschiedensten Chemikalien und (ionisierender) Strahlung. Im Fall der Strahlung gibt es ein natürliches Hintergrundrisiko, dem sich nicht entzogen (kosmische Strahlung) oder das räumlich vermieden werden kann (Radongas in bestimmten Regionen explizit unter der Erde).
Im Jahr 2013 haben fast 96% der Frauen, die am Arbeitsplatz ein Dosimeter tragen, in einem medizinischen Bereich gearbeitet (Frasch et al. 2015). Laut Anfrage beim Bundesamt für Strahlenschutz/Strahlenschutzregister zum Beschäftigungszeitpunkt 11/2017 haben 68 981 Arbeitnehmerinnen im „gebärfähigen“ Alter in Deutschland ein Dosimeter in den verschiedensten medizinischen Arbeitsbereichen getragen.
Strahlung in der Schwangerschaft
Wichtig ist einerseits die Art der Strahlung und andererseits die Art der Exposition (Patient oder Anwender) im Bereich der Röntgenstrahlung (BfS 2018; Kim et al. 2001). Besonders relevant ist für den Arbeitsschutz die technisch erzeugte elektromagnetische Röntgenstrahlung (diagnostisch und/oder therapeutisch eingesetzt). Weiterhin gibt es folgende „Teilchen“, die als Radioaktivität verstanden werden:
Alphateilchen haben bei Adsorption nur eine geringe Reichweite (wenige Zentimeter in Luft; weniger als ein Millimeter in Wasser). Das Durchdringungsvermögen von Betateilchen beträgt in Luft einige Zentimeter bis Meter, in Weichteilgewebe oder Kunststoff wenige Millimeter bis Zentimeter. Bei Einwirkung von außen können beide in die äußeren Hautschichten des Menschen eindringen und das Gewebe schädigen, umso mehr, wenn sie aufgenommen werden. Gammastrahlung ist sowohl bei äußerer Einwirkung als auch bei Inkorporation für Lebewesen schädlich, weil sie tief ins Gewebe eindringt und/oder hindurchgeht. Ihre biologische Wirksamkeit ist niedrig, da sie über Distanz weniger Energie an das Gewebe abgibt (BfS 2018).
Regel Nummer eins zur Vermeidung teratogener Schäden ist immer die primäre Prävention; dies bedeutet, eine Exposition zu verhindern. In beruflichem Rahmen wird hier bei einer gegebenen Exposition sichergestellt, dass der Arbeitnehmer über Schutzmaßnahmen informiert ist, um eine Exposition so gering wie möglich zu halten. Bei Bestehen einer Schwangerschaft werden diese Maßnahmen verschärft. Hilfreich sind klare Grenzwerte, bei denen eine Gefahr mit Sicherheit auszuschließen ist. In der Realität liegen Wunsch, Wirklichkeit und Wissen darüber oft weit auseinander, so dass eine mögliche Exposition immer zu vermeiden oder zu minimieren ist. Bei Vorliegen einer Schwangerschaft wird der Arbeitgeber oft erst informiert, wenn das erste Trimenon und somit die für das Kind hinsichtlich einer Fehlbildung vulnerable Phase der Schwangerschaft schon zu großen Teilen abgelaufen ist. Die Schwangerschaft wird zumeist erst nach der 8.–10. SSW dem Arbeitgeber mitgeteilt, da erst nach dieser Zeit der Fortbestand der Schwangerschaft als sicherer angesehen werden kann (Suarez et al. 2007).
Relevante Richtlinien zur Expositionsvermeidung zum Thema Arbeitsschutz und Strahlung werden in diesem Zusammenhang für Deutschland in den folgenden Texten wiedergegeben:
Im Mutterschutzgesetz geht es um den Schutz von Mutter und Kind sowohl in der Schwangerschaft als auch in den ersten Lebensmonaten/Jahren. Entsprechend wird an risikobehafteten Arbeitsplätzen immer intensiv informiert. Die arbeitsmedizinische Beratung beinhaltet entsprechend besondere Module, also auch für den Umgang mit Gefahrstoffen und/oder Strahlung. Die Exponierten dürfen nach Bekanntgabe der Schwangerschaft den entsprechenden Risiken nicht mehr ausgesetzt werden – hier Strahlung – und werden noch eingehender und häufiger überprüft.
Der werdenden Mutter wird zusätzlich ein wöchentliches Filmdosimeter ausgeteilt. In der Realität zeigt sich als eines der Ergebnisse der gestarteten Studie, dass die Betroffenen mit Bekanntgabe der Schwangerschaft sofort aus dem Kontrollbereich genommen werden. Der weitere Umgang mit den Dosimetern (monatlich/wöchentlich) wird in jeder Klinik unterschiedlich gehandhabt.
Insgesamt ist, bis auf einige bekannte Katastrophen wie schon genannt, beim Menschen wenig über schädigende Agenzien (Teratogene/Noxen) im Bereich einer einmaligen Wirkung durch hohe Dosen und noch weniger über niedrigste Dosen über lange Zeiträume (Monate bis Jahrzehnte) bekannt (Zakeri et al. 2010). Zugrunde liegt immer das Risikomodell, das beschreibt, wie sich der Mechanismus und die Wirkung der Schädigung vorzustellen ist. Geklärt werden sollte, ob es in jedem Fall einer einmaligen Dosis zu einer Schädigung kommt (so genanntes One-Hit-Modell) und ob dabei ein gewisser Mindestwert überschritten werden muss (engl.: „threshold“). Eine andere Möglichkeit ist, ob es bei einer langsamen Kumulation zu einer Schädigung kommt und eine Dosis-Wirkungs-Kurve ableitbar ist (je „mehr“ Noxe,, Einwirkungszeit, desto „mehr“ Schädigung) (BfS 2018).
Ansatz zur Bewertung des Risikos Schwangerer im medizinischen Arbeitsbereich: Es ist davon auszugehen, dass heute alles getan wird, um die Sicherheit beruflich strahlenexponierter Personen zu gewährleisten. Der Unterschied zwischen Akutgefährdung und Langzeitkumulativdosen wird in der Literatur und in der Anwendung beim Bestimmen der zulässigen Grenzwerte durch den Faktor 2 zusammengefasst, wobei es nie einen Abgleich zur Realität gegeben hat (Brent 2006; De Santis et al. 2005; Green et al. 1997; ICRP 2007, s. „Weitere Infos“; Lim et al. 2016; Matte et al. 1993; NRC 2006; Roman et al. 1996; Sever et al. 1998; Shuhaiber et al. 2002; Wiesel et al. 2011; Wiesel et al. 2016; Zhang et al. 1992). Dieser Wert stammt aus der Krebsepidemiologie, entsprechend wird der Grenzwert einer Akutschädigung bei einem Langzeiteffekt angepasst. Die Umsetzung des Mutterschutzgesetzes und bisher die bis 2018 gültige Strahlen- und Röntgenverordnung werden eingehalten und bekannte Dosisgrenzwerte durch das Bundesamt für Strahlenschutz und das dort ansässige Strahlenschutzregister überprüft.
Fazit
Die Lücken im Wissen zur Teratogenität von Strahlung sind Grundlage für eine Untersuchung in der „Realität“, um die so genannte „Efficacy“ zu bewerten, d. h., wie gut ist in diesem Fall die bisherige Übertragung des Wissens um Folgen von Strahlung in eine reale (Arbeits-)Welt. In einigen Vorstudien haben sich hier Hinweise auf mögliche Zusammenhänge ergeben. Derzeit wird versucht, unter ca. 6000 Dosimeter tragenden Frauen aus dem medizinischen Bereich Röntgen/Strahlentherapie eine Kohorte von ca. 300 Schwangeren/Müttern zu rekrutieren und zu befragen sowie Neugeborene/Säuglinge zu untersuchen.▪
Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.
Literatur
Brent RL: The effect of embryonic and fetal exposure to x-ray, microwaves, and ultrasound. Clin Perinatol 1986; 13, 615-648
De Santis M, Cesari E, Nobili E, Straface G, Cavaliere AF, Caruso A: Radiation effects on development. Birth Def Res C Embryo Today 2007; 81: 177–182.
Lim H, Agopian AJ, Whitehead LW, Beasley CW, Langlois PH, Emery RJ, Waller DK, and the National Birth Defects Prevention Study: Maternal occupational exposure to ionizing radiation and major structural birth defects. Birth Def Res (Part A) 2015; 103: 243–254.
Queisser-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J: Malformations in newborn: results based on 10,940 infants and fetuses from the Mainz congenital birth defect monitoring system (1990–1998). Arch Gynecol Obstet 2002; 266: 163–167.
Sheppard TH: Katalog of teratogenic agens. John’s Hopkins University Press, 1995, S. 65–368.
Suárez RC, Berard P, Harrison JD, Melo DR, Nosske D, Stabin M, Challeton-de Vathaire C: Review of standards of protection for pregnant workers and their offspring. Radiat Prot Dosimetry 2007; 127: 19–22.
Wiesel A, Stolz G, Queißer-Wahrendorf A: Geburtenregister zur Erforschung teratogener Effekte. Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2018; 23: 16–19.
Die komplette Literaturliste mit weiteren Quellen kann auf der ASU-Homepage beim Beitrag eingesehen und heruntergeladen werden (www.asu-arbeitsmedizin.com).
Koautorin
Mitautorin des Beitrags ist Priv.-Doz. Dr. med. Annette Queißer-Wahrendorf, Geburtenregister Mainzer Modell, Zentrum für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz
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Weitere Infos
Bundesamt für Strahlenschutz: Strahlenschutz
https://www.bfs.de/DE/themen/ion/strahlenschutz/strahlenschutz_node.html
Bundesamt für Strahlenschutz: Ionisierende Strahlung, Stand 9/2018
https://www.bfs.de/DE/themen/ion/einfuehrung/einfuehrung.html
International Commission on Radiological Protection (ICRP), 1991
http://www.icrp.org/publication.asp?id=icrp%20publication%2060
International Commission on Radiological Protection (ICRP): The 2007 recommendations of the International Commission on Radiological Protection, 2007
http://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP%20Publication%20103
United Nation Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (Unscear): Report (2008); Volume I: 300–309
http://www.unscear.org/en/publications/2011.html
Für die Autoren
